Área: Ciencias de la Salud
Disciplina: Medicina
Tipo de artículo: Artículo de revisión
Endocrinología crítica de las glándulas suprarrenales y el eje hipotálamo hipofisario adrenal
Autores
Jorge Washington Vélez a, b, 
, Pablo Andrés Vélez Páez b, 
, Santiago Xavier Aguayo Moscoso c, 
, Rubén Navarrete Aráuz d, Wendy Tercero Martínez c, 
, Édgar Fernando López Rondón c, 
, Jorge Luis Vélez Páez b, c, 
.
Afiliación institucional
a. Hospital Carlos Andrade Marín.
b. Universidad Central del Ecuador.
c. Hospital Pablo Arturo Suárez.
d. Hospital Carlos Andrade Marín.
Identificación de la responsabilidad y contribución de los autores
Los autores declaran haber contribuido de forma similar en la idea original, diseño del estudio, recolección de datos, análisis de datos, redacción del borrador, revisión y redacción del artículo (JWV, PAV, SAM, PAM, RNA, WTM, ELR, JLV).
Fecha de envío: 02/03/2019 Fecha de aprobación: 28/08/2019 Fecha de publicación: 05/09/2019
Fuente de financiamiento
Autofinanciado.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés con la publicación de este artículo.
Citación sugerida
Vélez J, Vélez Páez P, Aguayo Moscoso S, Navarrete Aráuz R, Tercero Martinez W, Lopez Rondon E et al. Endocrinología crítica de las glándulas suprarrenales y el eje hipotálamo hipofisario adrenal. Rev Cien Ec. [Internet]. 2019;1(4):1-10. doi: 10.23936/rce.v1i4.5
Resumen
El concepto de insuficiencia suprarrenal relativa predomina en la actualidad y es el paradigma que rige el tratamiento glucocorticoide en el paciente crítico. En este capítulo se plantea un nuevo criterio que permite una revisión más profunda a nivel celular y molecular y expande el criterio a un eje hipotálamo-hipofisario, adrenal-célula, bajo fundamentos fisiológico-moleculares establecidos en los últimos años. Se revisa la historia de la terapéutica esteroide hasta llegar a las indicaciones actuales. Se reconoce la falta de evidencia científica a través de las épocas para justificación plena de su administración en el paciente crítico. Ante la falta de evidencias científicas objetivas, se discute y se cuestiona la presencia de insuficiencia suprarrenal relativa, lo que permite postular la existencia de insuficiencia suprarrenal periférica y/o resistencia al cortisol. La actitud terapéutica, soportada en el nuevo criterio periférico de insuficiencia suprarrenal propone y reconoce la necesidad de mayor investigación sobre este tema no resuelto. El planteamiento final de este tema llama a una visión más amplia que sobrepasa el eje hipotálamo-hipofisario.
Palabras clave: sistema hipotálamo-hipofisario; insuficiencia suprarrenal; glándulas suprarrenales;
Critical endocrinology of suprarenal glands and the adrenal hypothalamic axis
Abstract
The concept of relative adrenal insufficiency is currently predominant and is the paradigm that governs glucocorticoid treatment in critically ill patients. In this chapter, we propose a new criterion that allows a deeper revision at the cellular and molecular level and expands the criterion to a hypothalamic-pituitary-adrenal-cell axis under physiological-molecular foundations established in recent years The history of therapeutics is reviewed steroid until you get to the current indications. The lack of scientific evidence is recognized throughout the ages for full justification of its administration. In the absence of objective scientific evidence, the presence of relative adrenal insufficiency is discussed, which makes it possible to postulate the existence of peripheral adrenal insufficiency and/or resistance to cortisol. The therapeutic attitude supported in the new peripheral criterion of adrenal insufficiency is proposed and the need for further research on this unresolved issue is recognized. The final approach of this topic calls for a broader vision that goes beyond the hypothalamic-pituitary axis.
Keywords:hypothalamo-hypophyseal system; adrenal insufficiency; adrenal glands;
Abstrato
Atualmente, o conceito de insuficiência adrenal relativa é predominante e é o paradigma que governa o tratamento com glicocorticóides em pacientes críticos. Neste capítulo, propomos um novo critério que permite uma revisão mais aprofundada no nível celular e molecular e expande o critério para um eixo de células hipotálamo-hipófise-adrenal-célula sob fundamentos fisiológicos-moleculares estabelecidos nos últimos anos. até chegar às indicações atuais. A falta de evidências científicas é reconhecida ao longo dos tempos para justificar completamente sua administração. Na ausência de evidência científica objetiva, é discutida a presença de insuficiência adrenal relativa, o que possibilita postular a existência de insuficiência adrenal periférica e/ou resistência ao cortisol. A atitude terapêutica apoiada no novo critério periférico de insuficiência adrenal é proposta e é reconhecida a necessidade de mais pesquisas sobre essa questão não resolvida. A abordagem final deste tópico exige uma visão mais ampla que vá além do eixo hipotálamo-hipófise.
Palavras-chave:sistema hipotálamo-hipofisário; insuficiência adrenal; glândulas suprarrenais;
Desarrollo
Anatomía y fisiología básica y molecular
Las glándulas suprarrenales se localizan en el retroperitoneo, sobre los polos superiores renales. Presentan un peso aproximado de 8-10 g. La corteza externa representa el 90 % del peso y la médula el 10 % restante. La corteza suprarrenal está muy vascularizada y recibe su irrigación arterial principal a partir de las arterias frénica inferior, renales y aorta. El drenaje venoso se realiza mediante una vena central para cada glándula. La vena suprarrenal derecha drena directamente a la cava y la suprarrenal izquierda a la vena renal izquierda. Desde el punto de vista histológico se pueden distinguir tres zonas en la corteza adrenal: 1. Zona glomerular encargada de la producción de aldosterona; 2. Zona fascicular. Es la zona de mayor grosor y produce cortisol y andrógenos. 3. Zona reticular, rodea a la médula y secreta también cortisol y andrógenos. Es importante recordar que tanto la zona fascicular como la reticular están reguladas por hormona adrenocorticótropa (ACTH). Se postula que la zona fasciculada puede responder de manera aguda a la secreción de ACTH, mientras que la reticular mantendría la secreción basal de glucocorticoides. La medula suprarrenal es la encargada de liberar adrenalina y noradrenalina tras la estimulación a través de los nervios simpáticos. Por término medio, alrededor del 80 % de la secreción es adrenalina y el 20 % noradrenalina, aunque estas proporciones pueden cambiar considerablemente en diferentes situaciones fisiológicas. La corteza suprarrenal secreta un grupo de hormonas llamadas corticosteroides.
Los corticosteroides son hormonas esteroideas que se sintetizan a partir del colesterol y tienen fórmulas químicas parecidas. Sin embargo, pequeñas diferencias de sus estructuras moleculares, sobre todo por el contenido de carbones, les confieren funciones distintas. La corteza suprarrenal secreta principalmente dos tipos de hormonas, los mineralocorticoides y los glucocorticoides, además de pequeñas cantidades de andrógenos cuyos efectos son similares a los de la testosterona. Esteroidogénesis es un término que traduce la síntesis de las hormonas esteroideas que se inicia con el colesterol. Las lipoproteínas del plasma son las que transportan el colesterol suprarrenal, aunque también se lleva a cabo la síntesis en el interior de la glándula a partir de acetato. Una pequeña cantidad de colesterol libre dentro de la suprarrenal está disponible para la síntesis rápida de esteroides cuando se estimula esta glándula. Las células absorben el colesterol a través de la membrana celular por endocitosis. Esta membrana tiene receptores específicos para las lipoproteínas de baja densidad que contienen grandes cantidades de colesterol, y la fijación de estas lipoproteínas a la membrana favorece el proceso endocitósico. Ya dentro de la célula, la conversión del colesterol a pregnenolona es el paso limitante en la esteroidogénesis, y es la etapa principal de acción de la ACTH sobre la suprarrenal. Este paso ocurre en la mitocondria e incluye dos hidroxilaciones, y después la rotura de la cadena lateral del colesterol. Este proceso está mediado por la enzima P450 en el hígado.
Síntesis de cortisol
La síntesis de cortisol procede de la 17-α- hidroxilación de la pregnenolona por la P450c 17 dentro del retículo endoplásmico para formar 17-α-hidroxipregnenolona. Posteriormente, este esteroide se convierte a 17-α-hidroxiprogesterona por la acción de la 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. El siguiente paso incluye la 21 hidroxilación para formar 11- desoxicortisol; este compuesto se hidroxila más aún por la 11-β-hidroxilación para formar cortisol. 1, 2
La secreción de glucocorticoides (GC), especialmente cortisol, se controla desde el sistema nervioso central por medio del núcleo paraventricular del hipotálamo, que secreta CRH (corticotropicreleasing hormone) que llega a la hipófisis anterior por vía del sistema porta hipofisario, la cual secreta ACTH (hormona adrenocorticótropa) que por vía sanguínea sistémica estimula a la corteza suprarrenal para liberación de glucocorticoides (GC), especialmente cortisol a la circulación. Existen niveles séricos de cortisona que es la forma inactiva del cortisol. Desde hace dos décadas se refiere también de la presencia de un sistema neuroendocrino (médula-corteza suprarrenales) que estimula a la corteza suprarrenal independiente de la participación de hipotálamo-hipófisis; debe mencionarse en estos casos la función de la médula suprarrenal no solo con la presencia de aminas simpaticomiméticas, sino también de otros péptidos neuroendocrinos que estimulan a la glándula suprarrenal vía sanguínea, independiente de la ACTH. Asimismo, mediadores inmunológicos presentes en macrófagos y linfocitos, principalmente citoquinas como TNF e interleuquina 2 y 6 estimulan la esteroidogénesis sin la participación de ACTH. Se remite al lector al excelente trabajo al respecto de Bornstein y Chrousus publicado en 1999 en Clinical Review. 4
En la actualidad se retoman estos postulados y aportan para el planteamiento de nuestra propuesta. Las hormonas esteroideas no se almacenan en la corteza suprarrenal, su tasa de producción o síntesis dependerá de las necesidades orgánicas de esteroides. El cortisol regula su propia producción por un mecanismo de retroalimentación negativo.
Las acciones del cortisol son multisistémicas y comprometen a todo el organismo, la mayoría de sus acciones son metabólicas, pero también incluyen función renal, regulación iónica, tono y permeabilidad vascular, entre otras. El cortisol es transportado por vía sanguínea por la Globulina Transportadora de Cortisol GBP (Globulin Binding Protein) o transcortina, que es una alfa globulina de síntesis hepática. El 15 % se transporta también ligado a la albúmina y una pequeña fracción representa el cortisol libre. El cortisol unido a las proteínas es el cortisol metabólicamente activo. La elastasa de neutrófilos rompe la unión entre cortisol y proteína. El cortisol separado de la proteína, por su naturaleza lipídica atraviesa con facilidad la membrana celular y accede así al citoplasma.2
La mayoría de las funciones del cortisol depende de la unión con su receptor citoplasmático (GR). El complejo cortisol/GR pasa al núcleo e inicia codificación genética. GR en el núcleo se dimeriza y accede a sitios de respuesta de ADN denominados GRE, desde donde controla la codificación. El GR dimerizado presenta entonces dos isoformas que se trasladan al núcleo vía ARN mensajero (mARN). Estas isoformas son GR-alfa, que corresponde al 91% y es el mediador del 90 % de las acciones de la hormona y el GR beta que no se une al cortisol, sino que se une al GR alfa y ejerce sobre él un efecto negativo, es decir, lo bloquea. En situaciones de estrés inflamatorio algunas citoquinas favorecen el incremento de GR beta y disminuyen el efecto antinflamatorio de los GC, en otras palabras, se establece una “up-regulation” de los GR-alfa, que conduce a una situación proinflamatoria. Esta situación podría considerarse resistencia a los GC, pues no se expresan sus efectos celulares característicos. La resistencia al no provocar efecto GC habitual, podría inducir pseudoestimulación a CRH y ACTH aumentando sus niveles circulatorios, pues el eje interpretaría como respuesta y carga insuficiente.
Como se había ya mencionado, el cortisol se metaboliza y se inactiva al convertirse en cortisona. La enzima 11 Beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11bSHD2) cataliza esta conversión. El hígado es el principal sitio para metabolizar el cortisol. Las enzimas hepáticas que inactivan los glucocorticoides son las reductasas 5alfa y 5beta y la a hidroxiesteroide deshidrogenasa 3a(3aSHD) convirtiéndolo en tetrahidrometabolitos inactivos.2, 24, 26
En estudios experimentales en ratas y humanos se ha demostrado un bloqueo en estas enzimas, especialmente en enfermedades que cursan con colestasis, pues por vía de una up-regulation de los receptores, inducido por las sales biliares, especialmente FXR que lleva al catabolismo del colesterol, se provoca bloqueo de estas enzimas y los niveles de glucocorticoides se mantienen activos en el citosol.3
Esta alteración del metabolismo por disminución de reductasas vía alteración de la sensibilidad de receptores descrito, se aplica en el caso de la enfermedad crítica y sostiene la posibilidad de que a partir de los niveles altos de cortisol no metabolizado, se desarrolle insuficiencia suprarrenal periférica de origen celular, pues de esta forma se provoca un feed back negativo al eje HHA y los niveles de ACTH bajan y en la evolución de la enfermedad, esta falta de estímulo provocará atrofia suprarrenal.2,24,26 Este escenario es diferente en concepto y en implicaciones diagnóstico- terapéuticas al caso de insuficiencia suprarrenal relativa, que representa el paradigma actual. Comentar esta nueva propuesta es el objetivo de esta revisión.
Se realizó una búsqueda de la literatura en las bases de datos Medline, Lilcas y Web of Science con las palabras clave en inglés y español: hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA); receivers; metabolism, enzymes, cortisol; suprarrenal insufficiency; resistance.
Los corticoides en la historia
A comienzos del siglo XX, experimentos en animales adrenalectomizados sometidos a infección o shock hemorrágico demostraron incremento de la mortalidad.
Los trabajos iniciales de Hans Selye permitieron comprender que ante una injuria los organismos desarrollan una reacción de alarma. Esta se caracteriza por manifestaciones neuroendocrinas estereotipadas que el autor denominó respuesta adaptativa no específica. Sus resultados experimentales demostraron que las glándulas suprarrenales aumentaban de tamaño con descarga de lípidos y pérdida de la cromafinidad de la médula suprarrenal, lo que hizo sostener el papel principal de glucocorticoides y catecolaminas en estas situaciones, demostrando por primera vez el rol fundamental del eje hipófisis-corteza suprarrenal en esta respuesta.7
Estudios posteriores de Selye permitieron el reconocimiento de acciones anti y proinflamatorias de glucocorticoides en modelos animales.
El empleo de corticoides en el manejo de la patología crítica históricamente tiene una reseña extensa. En 1963 aparecen los primeros reportes de trabajos prospectivos utilizando dosis suprafisiológicas de metilprednisolona en pacientes con choque séptico. En 1976, Schumer en su ensayo clínico reporta resultados muy favorables en la mortalidad del choque séptico con las megadosis de metilprednisolona. Motivados por estos reportes las dosis elevadas de corticoides se emplearon habitualmente en el manejo de los pacientes sépticos principalmente en la década de los 80. En el pasado la justificación para su empleo se concentró en su actividad antinflamatoria en enfermedades donde la intensidad de la respuesta inflamatoria puede ser perjudicial apoyada en la habilidad de los esteroides para reducir la actividad del sistema de complemento tanto en una vía como en otra, además de bloquear la activación leucocitaria, con lo que se pierde la facultad para adherirse y formar conglomerados en el endotelio. Con este sustento y con evidencia científica disponible, se estableció el uso rutinario de megadosis de esteroides como parte del manejo de la enfermedad crítica especialmente de origen inflamatorio tipo choque séptico y SDRA.8, 9, 10, 12
En el año 1995 dos metaanálisis de Cronin y Lefering demostraron un rendimiento ineficaz de esta práctica terapéutica y el riesgo e importancia de sus efectos adversos en la evolución final de estos pacientes.
Se produce entonces una moratoria en esta práctica terapéutica por algunos años, sin embargo, aparece una nueva tendencia al uso de corticoides en el paciente crítico, las dosis bajas. Los trabajos de Bollard y Cols en choque séptico y los trabajos de Meduri en SDRA en el 98, demuestran beneficio en mortalidad con el empleo de dosis bajas de hidrocortisona (120-140 mg diarios).15,17
En el inicio del milenio, Ananne y cols.13 acuñan el término “insuficiencia suprarrenal relativa” en el shock séptico, concluyendo que el grupo de respondedores necesita dosis suplementarias de esteroides para adecuar la respuesta al estrés y reducir la mortalidad. Estos reportes conducen a una época donde se administran bajas dosis de hidrocortisona a pacientes respondedores con objetivos pronósticos, apoyados en disfunción relativa del eje HHA. Estos trabajos se consideran icónicos en el manejo de dosis bajas de esteroides. Con esta actitud terapéutica se abandona el criterio antinflamatorio para la utilización de esteroides y se empieza a establecer bases fisiopatológicas para el uso de hidrocortisona a dosis bajas.
Así muchos estudios posteriores concluyeron que dosis bajas de hidrocortisona mejoran la hemodinamia en pacientes con shock séptico hiperdinámico que no responde a terapias convencionales reduciendo el tiempo necesario para revertir el shock, el número de órganos implicados en la disfunción orgánica y la duración de la ventilación mecánica. Estos estudios afirmaban que la disfunción adrenocortical contribuye a la disminución en la respuesta vascular presora, en pacientes con shock séptico.16, 17
El término síndrome de insuficiencia adrenal oculta en shock séptico en presencia de concentraciones de cortisol normales y aún elevadas, pero no adecuadas al nivel de estrés metabólico que maneja el paciente, es sinónimo a insuficiencia suprarrenal relativa.
En el 2008 el estudio Corticoesteroidtherapy of septic shock (Corticus), cuyo objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de dosis bajas de hidrocortisona en pacientes con shock séptico y eventualmente establecer si el subgrupo que presentaban respuesta al test de corticotrofina tenían mayor beneficio, concluye que la administración de dosis bajas de hidrocortisona en el shock séptico, no tiene impacto en la mortalidad evaluada a los 28 días, aunque la reversión del shock fue más precoz con la administración de hidrocortisona.17
En la actualidad, la Campaña de sobrevida en la sepsis adopta y recomienda el uso de hidrocortisona con fines pronósticos y de tratamiento. El estudio Adrenal y el Hypress en sepsis sin choque séptico han establecido que no existe efecto positivo en la mortalidad de pacientes con sepsis y choque séptico con el uso de hidrocortisona con el criterio de tratar o prevenir insuficiencia suprarrenal relativa.18, 19
Los trabajos destinados a demostrar el beneficio del tratamiento esteroide en dosis bajas en el enfermo crítico han ofrecido, hasta ahora, resultados opuestos y no concluyentes. Es probable que la falta de reproducibilidad en estos trabajos se deba a un diseño acorde con los conceptos imperantes en el pasado, sobre los cambios del eje suprarrenal en respuesta al estrés, que no contempla la naturaleza dinámica de los mismos. Este hecho podría explicar, por ejemplo, que aquellos trabajos que evaluaron la respuesta al tratamiento en fases precoces de la enfermedad (cuando es altamente improbable una insuficiencia suprarrenal) no encontraran beneficio, y sí, lo encontraron aquellos en los que el tratamiento se administró en fases tardías. Todo esto a la luz de los conocimientos actuales sobre la participación celular periférica en este proceso.
En efecto, recientemente se ha planteado otra posición en la historia de la consideración de la insuficiencia suprarrenal en el paciente crítico. Estos nuevos conceptos podrían provocar un cambio en el paradigma, de modo que las referidas adaptaciones ya no se consideren resultado de la activación y adecuación del eje a nivel hipotalámico, como se ha considerado tradicionalmente, sino fruto de una disminución en el metabolismo periférico del cortisol. 26,27
En síntesis, históricamente los corticoesteroides han sido fármacos siempre presentes en el arsenal terapéutico del paciente crítico. Megadosis y posteriormente dosis bajas han marcado su empleo al cabo del tiempo. Sin embargo, su uso no ha soportado el peso de la evidencia, que no califica su efectividad en la enfermedad grave, pero a pesar de todo, su probable actividad favorable es tema de controversia hasta la actualidad.
Insuficiencia suprarrenal en el paciente crítico
Se define como la disminución de la síntesis de glucocorticoides por la glándula suprarrenal asociada o no con disminución en la producción de mineralocorticoides. Puede ser primaria (suprarrenal), secundaria (hipófisis), terciaria (hipotálamo CRH).
La enfermedad crítica es un ejemplo de injuria al organismo de máximo nivel. Es un estado de agresión intensa y sostenida que de acuerdo con la respuesta fisiológica del eje HHA supondría una masiva respuesta con incremento importante de la producción de cortisol por medio de estímulo permanente del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) en un intento de proveer de energía al organismo que le permita superar la agresión. En el paciente crítico se pueden presentar varias situaciones que impidan que se exprese en forma plena este proceso fisiológico poniendo en serio riesgo al individuo enfermo de sucumbir ante la situación de estrés.
Este escenario se presentaría a tres niveles de afectación en el eje HHA. El primero correspondería a patología real y presente antes de la situación crítica a nivel de hipotálamo hipófisis y glándulas suprarrenales, con lo cual el sistema no respondería en forma esperada. El segundo en una situación de estrés muy intenso que a pesar de integridad del eje HHA este no alcanza a cubrir completamente los requerimientos necesarios de cortisol, y a pesar de niveles normales e incluso incrementados de este, se presenta insuficiente respuesta; finalmente un tercer nivel en el que el mecanismo orgánico de respuesta al cortisol no se expresa adecuadamente por un metabolismo intracelular y expresión de receptores periféricos alterada y así la respuesta del eje HHA, a pesar de su integridad, está bloqueada. Podría llamarse también, en esta última situación, resistencia al cortisol. En el primer caso estaríamos ante la presencia de insuficiencia suprarrenal real, en el segundo ante insuficiencia suprarrenal relativa y en el tercer caso ante insuficiencia suprarrenal periférica.
Insuficiencia suprarrenal real
Es una situación patológica previamente establecida en el eje HHA, sobre la cual se impone la enfermedad crítica, por lo tanto, se presenta un fracaso compensatorio del sistema ante el escenario de estrés metabólico agudo. Neoplasias primarias o metastásicas, infecciones, patología vascular, endocrinopatías entre otras, se relacionan con este estado, considerando también al paciente que toma esteroides por tiempo prolongado en forma suplementaria o como inmunosupresor y, al enfermo que en el curso de la enfermedad crítica se produce hipoperfusión del eje HHA, hemorragia o trombosis suprarrenal, como parte del proceso de falla multiorgánica.
Insuficiencia suprarrenal relativa
Término descrito por Annane en el 2000, acuñado también como insuficiencia suprarrenal oculta en el paciente crítico, representa el paradigma actual en el cual se ha fundamentado las medidas diagnósticas y terapéuticas del manejo esteroide del paciente crítico desde hace casi dos décadas. Corresponde a un estado en el cual los requerimientos de cortisol y sus efectos plenos no se satisfacen a pesar de un estado estructural aparentemente intacto del eje HHA, con lo cual la respuesta al estrés metabólico del individuo es insuficiente. Se presenta especialmente en sepsis y choque séptico, pero se lo ha considerado presente en la mayor parte de patologías críticas, especialmente mediadas por componente inflamatorio. En los pacientes críticos, la falta de reconocimiento de esta entidad, o la identificación tardía de la necesidad de cortisol, se asocia a mayor incidencia de shock refractario a terapia con fluidos y vasopresores y mayor mortalidad. El diagnóstico de este trastorno suprarrenal funcional no es posible a partir de parámetros de laboratorio y actualmente no se basa en la determinación sérica del cortisol total. La prueba de estimulación con ACTH es una valoración dinámica más empleada y consiste en la determinación de cortisol total antes y 60 min después de la administración intravenosa de 250 μg de ACTH. Aunque los criterios diagnósticos no se han consensuado, una respuesta baja a ACTH se considera diagnóstico de ISR y los pacientes así identificados se los considera como respondedores y tributarios de manejo con 200 a 300 mg de hidrocortisona por 7 días.15
Ante la no disponibilidad de pruebas específicas o confiables, evidencias científicas controversiales y la presencia actual de una corriente importante hacia insuficiencia suprarrenal de origen periférico, la consideración de la existencia de insuficiencia suprarrenal relativa ha entrado en moratoria a la espera del desarrollo de nuevos conceptos y evidencias científicas.
Insuficiencia suprarrenal periférica
En los últimos años el desarrollo de una mejor comprensión fisiopatológica y del aspecto molecular de la función de los esteroides y en particular del cortisol, ha planteado la hipótesis de que el verdadero problema en la sepsis y choque séptico no se encuentra en el eje HHA, sino en la respuesta celular y molecular al efecto del cortisol, con la cual la disfunción del eje HHA es secundaria a esta situación periférica.26, 27
Consideraciones fisiopatológicas actuales de la insuficiencia suprarrenal periférica en el enfermo crítico
Nuevas evidencias fisiopatológicas se manejan en los últimos años con relación al papel del eje HHA y los esteroides en la respuesta del organismo al estrés. Nuevos conceptos destacan el efecto intracrino o de órgano blanco modificando el efecto central del eje HHA y expandiendo el criterio funcional a un eje hipotálamo-hipofisario-adrenal-célula.26, 27,28
La enfermedad crítica corresponde a la forma más severa de estrés orgánico y en ella se producen cambios endocrino-metabólicos notables, destinados a lograr la adaptación del organismo a la situación de lucha. Gracias a los avances en la Medicina Intensiva, el pronóstico de condiciones antes mortales ha mejorado notablemente, lo que permite a muchos pacientes sobrevivir, durante periodos prolongados en el ambiente de cuidados intensivos. Actualmente se considera que la enfermedad crítica presenta 2 etapas diferentes. Una fase aguda, que corresponde a los primeros 7 días de enfermedad y una fase crónica que se presenta solo en los enfermos que no se recuperan de la fase aguda y se mantienen en estado crítico. En las dos fases la intervención de los tejidos periféricos es de destacada importancia. La exposición del organismo a un agente estresante desencadena la liberación masiva de distintos mediadores y hormonas.
La primera ola de respuesta hormonal se produce en pocos segundos y presenta como fenómeno más destacado y precoz, la liberación de catecolaminas por parte del sistema nervioso. Le sigue una segunda ola, de inicio más retardado (minutos), cuya manifestación más notoria es un aumento en las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides. Las catecolaminas liberadas en la primera etapa inducen una activación cardiovascular que se considera imprescindible para sobrevivir a la situación crítica. Además, favorecen la derivación del flujo sanguíneo hacia los tejidos más activos en la lucha frente al agente estresante y, contribuyen a la movilización de nutrientes desde sus depósitos, para ponerlos a disposición de dichos tejidos e incrementar el aporte mitocondrial de energía.
El papel de los glucocorticoides en las situaciones de estrés es más complejo, pues regulan una extraordinaria diversidad de funciones fisiológicas. Ya desde hace tiempo se sabe que los requerimientos de cortisol se incrementan en situaciones críticas, y que la imposibilidad de incrementar la disponibilidad de cortisol en estas situaciones incrementa el riesgo de mortalidad precoz. La acción del eje HHA en la fase aguda que se presenta en los primeros momentos y días de la enfermedad cursa con activación y estimulación aumentada del CRF hipotalámico, incremento de ACTH circulante y niveles aumentados de cortisol plasmático. Podría establecerse también un estado de producción de cortisol inducido vía no ACTH por los mecanismos neuroendocrinos-inmunológicos que se comentaron en la sección fisiología adrenal. Adicionalmente, estaría también presente un estado de reducción del metabolismo de cortisol por bloqueo de su conversión a cortisona por alteración de la oxido- reducción por reductasas citoplásmicas. Así en esta fase se presenta hipercortisolismo, que no depende solamente de la actividad central del eje HHA, sino también del estado periférico neuro-endócrino-metabólico y molecular en la célula. Si el paciente no supera su enfermedad y se mantiene en terapia intensiva abordamos a la segunda fase o fase crónica, donde el concepto de activación del eje pierde su aplicación y se detectan valores subnormales de ACTH y de cortisol.
También en esta fase la actividad de reductasas citosólicas disminuye y complementada con una sobrexpresión de GR beta con disminución de la expresión de GR-alfa, se establece un estado proinflamatorio y un estado de resistencia a los corticoides por ausencia de las respuestas habituales vía mARN en el núcleo celular. Se presenta así un estado inflamatorio persistente por “up regulation” de los receptores esteroideos que coexiste con un estado, igual persistente, de mediadores inflamatorios como la corticostatina, interleuquinas, TNF, citoquinas y otros mediadores de la inflamación, cuya acción sobre la suprarrenal compite y bloquea a la ACTH. Sobreviene entonces atrofia suprarrenal por disminución de la actividad estimulante de ACTH, lo que mantiene un círculo vicioso de disminución de cortisol, niveles bajos de ACTH e insuficiencia suprarrenal. Clínicamente en la segunda fase, esta situación provocaría insuficiencia suprarrenal con inestabilidad hemodinámica y falta de respuesta a los vasopresores adrenérgicos, por lo que la compensación con corticoide es de extrema importancia en la sobrevivencia del individuo.
Diagnóstico de insuficiencia suprarrenal en la enfermedad crítica
La presencia de insuficiencia suprarrenal en el paciente séptico se sospecha clínicamente, cuando este se presenta con persistente inestabilidad hemodinámica con necesidad progresivamente mayor de vasopresores y signos de respuesta inflamatoria sistémica a pesar del manejo clínico antibiótico y/o quirúrgico del sitio infeccioso. La confirmación diagnóstica con pruebas específicas de laboratorio es difícil en estos casos, pues la determinación de cortisol sérico basal inapropiadamente bajo tendría varias interpretaciones, pues si utilizamos un punto de corte normal, en el paciente crítico este valor de corte puede satisfacerse o estar incluso más alto; sin embargo, puede no ser suficiente para los requerimientos circulatorio-metabólicos de la situación de estrés del paciente. Postulado que como mencionamos antes constituye el paradigma de insuficiencia suprarrenal relativa. Variación circadiana de los niveles de cortisol no es aplicable en el paciente crítico.
Finalmente se debe considerar que la prueba mide el cortisol ligado a las proteínas y los pacientes críticos están en su mayoría hipoalbuminémicos por dilución del extracelular y así los niveles de cortisol pueden presentarse falsamente bajos.20,21
Sin embargo, en forma general valores menores de 6 mg/dl de cortisol sérico son indicativos de insuficiencia suprarrenal. Asimismo, la interpretación de la prueba de cortisol máximo con estímulo de 250 ug de ACTH tiene problemas de interpretación cuantitativa del valor de cortisol aceptado como apropiado en el caso crítico.22
En los últimos años la prueba diagnóstica más utilizada para este trastorno ha sido de tipo terapéutica, pues los pacientes que necesitan dosis progresivamente más altas de vasopresores y que esta situación revierta o se detenga con la administración de hidrocortisona se los califica en general como portadores de insuficiencia suprarrenal del paciente crítico. De acuerdo con el nuevo concepto de insuficiencia adrenal periférica, mencionado antes, dentro del punto de vista analítico deberíamos interpretar que los niveles de ACTH se pueden encontrar disminuidos desde el inicio de la enfermedad sin que eso corresponda a compromiso hipofisario ni del eje HHA, por tanto, la posibilidad de insuficiencia suprarrenal inducida por la enfermedad crítica solo debe considerarse en la enfermedad duradera, puesto que la presencia de cortisol disminuido en los primeros días del proceso crítico más bien debe hacer considerar enfermedad del eje HHA prexistente o complicaciones agudas de tipo vascular o hemorrágicas a nivel central asociadas a falla multiorgánica. En este escenario serían útiles para el diagnóstico tanto los niveles séricos de cortisol como la prueba de estímulo de ACTH y en ambos casos, pero especialmente para los niveles de cortisol, será importante medir el umbral de separación entre los valores previos y los valores posteriores a la recuperación de la hemodinamia con la dosis administrada, es decir, considerar el diagnóstico terapéutico dinámico y no estrictamente los valores cuantitativos estáticos.
Aplicación de los nuevos conceptos de insuficiencia suprarrenal al tratamiento
Se ha propuesto26, en base a la respuesta dinámica del eje suprarrenal, como candidatos a tratamiento esteroide a los pacientes críticos que reúnan los siguientes criterios:
El empezar el tratamiento deberá considerar la fisiopatología, por tanto, es aplicable en la fase crónica y no durante los primeros 7 días de evolución, salvo patología suprarrenal previa, en la cual la necesidad de tratamiento suplementario va desde el inicio.
La dosis de hidrocortisona más apropiada para el tratamiento sustitutivo probablemente deba ser inferior a la empleada en la actualidad, ya que la dosis recomendada para insuficiencia suprarrenal relativa de 300 mg x día corresponde a 10 veces la producción diaria normal de cortisol. Se propone una dosis de 60 mg diarios, considerando la reducción del metabolismo del cortisol en los estados críticos y que esta situación intensifique los efectos indeseables del tratamiento que conduzca a fracaso. Por el lado celular y de receptores dosis muy altas pueden provocar una Down regulación de los receptores provocando mala respuesta al tratamiento y, por tanto, pobre pronóstico vital.26, 27
Otro tema en debate es la duración del tratamiento, pues tratamientos prolongados pueden incrementar la miopatía, por ejemplo, prolongando la estadía en la UCI y elevando el riesgo de complicaciones especialmente infecciosas.23
Adicionalmente, puesto que la respuesta al tratamiento es individual y genéticamente codificada por la participación de receptores que actúan sobre el núcleo, existe un pleomorfismo de respuestas entre los individuos al cortisol.24
Es necesario quizá un tratamiento basado molecularmente y dirigido al receptor específico y a su expresión. Esta forma terapéutica, a la luz de los conocimientos actuales, sería la más eficaz por ser fisiopatológicamente dirigida a controlar el problema en su origen genético- molecular. Es necesario en base a estos nuevos conocimientos y conceptos fisiopatológicos plantear futuros trabajos de investigación con relación a indicaciones de tratamiento esteroide en el paciente crítico y las dosis farmacológicas en los mismos.
Finalmente, el conocimiento cada vez más profundo del aspecto biológico del tema permitirá adoptar tratamientos dirigidos a la respuesta celular hormonal como efecto final del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal.
Conclusiones
En la época actual bajo el concepto de insuficiencia suprarrenal relativa se conduce a que la mayor parte de pacientes críticos reciben tratamiento esteroide. Se debe reflexionar científicamente ante los nuevos conceptos del compromiso periférico-celular como causa principal de la insuficiencia suprarrenal en el paciente crítico planteados en este capítulo y que pueden limitar el uso excesivo y dogmático de cortisol. Es necesario establecer un valor de cortisol medido o de otros parámetros de laboratorio que identifiquen a los pacientes que se beneficien del tratamiento y también qué papel pronóstico juegan los valores bajos de cortisol plasmático. Finalmente se debe definir dosis sustitutivas óptimas de esteroides que eviten riesgos de sobretratamiento por exceso de dosis.
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